LIÊN KẾT CƠ QUAN - BAN NGÀNH

  07/04/2020 18:19        

Cơ chế bệnh sinh của trạng thái lệ thuộc chất gây nghiện

I. Sự dẫn truyền qua synap:

1. Trong hệ thần kinh:

          Thông tin được dẫn truyền dưới dạng các xung động thần kinh (tức là điện thế hoạt động) đi qua một chuỗi tế bào thần kinh kế tiếp nhau. Tín hiệu thần kinh được truyền từ tế bào thần kinh này sang tế bào thần kinh  khác qua các “khớp” tế bào thần kinh gọi là synap. Ở động vật có hai loài synap chính là synap điện và synap hóa học. Ở người hầu hết các synap là thuốc loại synap hóa học.

2. Mỗi tế bào thần kinh  vận động có rất nhiều synap với các nơron khác:

          Mỗi tế bào thần kinh  có thể tiếp xúc với một vài cho tới hàng vài trăm nghìn cúc tận cùng: trong đó có những cúc tận cùng của vài nhánh tận cùng xuất phát từ một tế bào thần kinh  khác.

          Các tế bào thần kinh  nằm ở những vùng khác của tủy và ở trong não khác với nơron vận động về kích thước của thân, độ lớn, chiều dài, số lượng của các đuôi gai (từ rất ngắn cho tới nhiều centimet), chiều dài và kích thước của sợi trục và số lượng các tận cùng (có thể từ vài cái tới vài trăn ngàn cái). Những sự khác nhau này khiến cho các tế bào thần kinh  ở các phần khác nhau của hệ thần kinh đáp ứng khác nhau với các tín hiệu đi tới chúng và do đó có thể thể hiện những chức năng khác nhau.

3. Các tận cùng trước synap:

          Tận cùng trước synap có nhiều hình dạng khác nhau nhưng phần lớn trông giống như những nút hình tròn hoặc hình quả trứng nên được gọi là các cúc tận cùng hay cúc synap. Giữa cúc tận cùng và thân tế bào thần kinh  là khe synap rộng khoảng 200 đến 300 Angstrom. Bên trong cúc tận cùng có hai cấu trúc quan trọng đối với chức năng kích thích hoặc ức chế của synap: Đó là các bọc nhỏ và các ty lạp thể. Các bọc nhỏ chứa các chất dẫn truyền thần kinh là những chất mà khi được giải phóng vào khe synap thì kích thích hoặc ức chế tế bào thần kinh  sau synap tùy theo màng synap có thụ thể kích thích hay thụ thể ức chế. Các ty lạp thể sản xuất ra ATP cần cho quá trình tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh.

4. Sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh:

          Khi điện thế hoạt động lan tới cúc tận cùng thì màng của cúc tận cùng bị khử cực gây vỡ các bọc nhỏ. Các phân tử chất truyền đạt thần kinh được giải phóng vào khe synap và được gắn với các thụ thể đặc hiệu làm thay đổi ngay tức khắc tính thấm của màng sau synap và tùy theo tính chất tác dụng của nó lên tính thấm của màng sau synap mà nó kích thích hay ức chế tế bào thần kinh  

II. Tác dụng của chất dẫn truyền thần kinh lên tế bào thần kinh sau synap:

1. Tại synap:

          Màng của tế bào thần kinh sau synap có chứa nhiều protein thụ thể . Các protein thụ thể này gồm hai phần quan trọng là phần gắn thò ra ngoài màng về phía khe synap là phần gắn với chất dẫn truyền thần kinh, và phần protein kênh ion xuyên qua màng vào bên trong tế bào thần kinh. Phần protein-kênh ion có hai loại là loại kênh được hoạt hóa hóa học, còn loại kia là một enzym làm thay đổi chuyển hóa của tế bào.

2. Các kênh ion được hoạt hóa:

          Khi các thụ thể gắn với chất dẫn truyền thần kinh. Có ba loại kênh là kênh Na (cho Na và một số ít K qua), kênh K (cho K qua) và kênh Cl cho Cl và một số anion qua. Kênh Na mở thì gây kích thích tế bào thần kinh sau synap như đã trình bày ở phần trên; do đó những chất dẫn truyền thần kinh nào làm mở kệnh Na được gọi là chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Ngược lại, nếu kênh K và kênh Cl mở ra thì nơron sau synap bị ức chế, do đó những chất dẫn truyền nào làm mở một trong hai kênh hoặc cả hai kênh được gọi là chất dẫn truyền thần kinh ức chế.

3. Các thụ thể là enzym khi bị hoạt hóa:

          Thì gây nhiều hiệu ứng khác nhau lên tế bào thần kinh sau synap. Hiệu ứng thứ nhất là hoạt hoá bộ máy chuyển hóa của nơron, tạo ra nhiều adenosin monophosphat vòng (AMPc) và chất này lại kích thích nhiều hoạt động của tế bào. Hiệu ứng thứ hai là hoạt hóa hệ gen làm tăng tổng hợp thêm receptor cho màng sau synap. Hiệu ứng thứ ba là hoạt hóa các các protein kinase là các chất làm giảm số lượng thụ thể. Những thay đổi trên có thể làm thay đổi tính đáp ứng của synap trong nhiều phút, nhiều ngày, thậm chí nhiều năm. Những chất dẫn truyền thần kinh gây ra được các hiệu ứng trên có khi còn được gọi là các chất điều hòa hoạt động synap. Hình như các các chất điều hòa hoạt động synap có vai trò quan trọng đối với trí nhớ.

          Trên màng của một tế bào thần kinh có nhiều loại thụ thể khác nhau. Mỗi thụ thể tiếp nhận một chất dẫn truyền thần kinh đặc hiệu. một số thụ thể tiếp nhận các chất dẫn truyền thần kinh kích thích, số khác lại tiếp nhận các chất dẫn truyền thần kinh ức chế. Điều này quan trọng ở chổ nó mở rộng thêm chức năng của synap, làm hoạt động của tế bào thần kinh có thể bị hạn chế hoặc được tăng cường.

4. Cơ chế phân tử của chất truyền thần kinh kích thích:

- Mở các kênh Na làm một số lớn điện tích dương đi vào tế bào thần kinh sau synap, làm  tăng điện thế màng về phía dương, tiến gần ngưỡng kích thích. Đây là cách gây kích thích phổ biến nhất.

- Hạn chế kênh K hoặc kênh Cl hoặc cả hai kênh này làm cho lượng ion k đi ra ngoài giảm, lượng ion Cl đi vào trong gian. Kết quả làm cho điện thế mặt trong tế bào thần kinh tăng về hướng dương hơn so với trước, tiến gần về ngưỡng  kích thích

- Gây ra những thay đổi về chuyển hóa bên trong tế bào, hoạt hóa các chức năng của tế bào, trong đó có việc làm tăng số lượng các thụ thể kích thích hoặc làm giảm số lượng các thụ thể ức chế trên màng sau synap.

5. Cơ chế phân tử của các chất dẫn truyền thần kinh ức chế:

- Làm mở các kênh K khiến cho ion này được vận chuyển nhanh ra khỏi tế bào thần kinh, ion K dương ra khỏi tế bào làm tăng mức âm ở mặt trong, do đó có tác dụng ức chế.

- Tăng vận chuyển ion Cl mang điện âm vào bên trong nơron khiến mặt trong trở nên âm hơn nữa so với mặt màng ngoài.

          - Hoạt hóa các tế bào thần kinh là các enzym ức chế chuyển hóa trong tế bào hay các emzym làm tắng số lượng các thụ thể ức chế hay các enzym làm giảm số lượng các thụ thể kích thích hoặc làm giảm số lượng các thụ thể kích thích trêm màng sau synap.

6. Các chất truyền thần kinh:

          Hiện nay người ta thấy có khoảng 40 chất hóa học được coi là có tác dụng truyền đạt ở synap. Các chất này được chia thành hai nhóm: nhóm các chất có phân tử nhỏ và nhóm có phân tử lớn.

6.1 Nhóm có phân tử nhỏ: là nhóm gồm những chất có tác dụng nhanh và gây ra phần lớn các đáp ứng cấp của hệ thần kinh như truyền tín hiệu cảm giác tới não và truyền tín hiệu cảm giác tới não và truyền tín hiệu vận động từ não ra các cơ.

          Hầu hết các chất dẫn truyền thần kinh loại này được tổng hợp ở cytosol của cúc tận cùng rồi được hấp thụ theo cơ chế tích cực vào các bọc chứa. Mỗi loại tế bào thần kinh chỉ tổng hợp và giải phóng một chất dẫn truyền thần kinh có phân tử nhỏ. Chúng tác động lên các thụ thể trong một thời gian cực ngắn. phần lớn các chất truyền đạt này ảnh hưởng lên các kênh ion (làm tăng hoặc giảm hoạt động của kênh), tuy nhiên cũng có một vài chất có tác dụng lên các enzym.

          Các bọc nhỏ chứa các chất dẫn truyền thần kinh thường xuyên được tái sử dụng. sau khi đã được hòa màng và mở ra, giải phóng chất chứa bên trong vào khe synap thì màng các bọc trở thành một phần của màng trước synap. Sau vài giây cho đến vài phút thì phần màng này lại lõm vào bên trong rồi lại khép kín lại để trở thành một bọc mới. Nó vẫn chứa các protein vận chuyển cần thiết để đưa các phân tử mới vào bên trong bọc.

Một số chất điển hình trong nhóm này là:

          - Acetylcholine: Được tổng hợp từ Ac-Coenzym A và choline dưới tác dụng của acetyltransferase rồi được vận chuyển vào bọc. Sau khi được giải phóng vào khe synap thì nó nhanh chóng bị cholinesterase phân giải thành acetat và choline. Khi bọc nhỏ được tái tạo thì choline cũng được vận chuyển tích cực vào trong các tận cùng để được tái tổng hợp thành phân tử acetycholine mới được tái bài tiết do các tế bào thần kinh ở nhiều vùng của não (tế bào tháp lớn, các nhân nền não, nơron chi phối cơ vân, nơron trước hạch của hện thực vật, nơron sau hạch thần kinh phó giao cảm, v.v.). trong đại đa số trường hợp thì acetylcholine có tác dụng kích thích, trừ ở tận cùng phó giao cảm thì lại có tác dụng ức chế (ví dụ: như tác dụng ức chế dây X lên tim)

          - Noradrenaline: được bài tiết nhiều bởi các tế bào thần kinh nằm trong não và vùng dưới đồi, nhất là do các tế bào thần kinh ở vùng locus ceruleus ở cầu não bài tiết rồi theo các sợi trục lan tỏa lên vỏ não góp phần vào việc hoạt hóa vỏ não và giúp cho vỏ não kiểm soát hoạt động chung. Chất này có tác dụng hoạt hóa các thụ thể  ức chế ở một vài vùng khác. Noradreanaline do sợi hậu hạch giao cảm bài tiết có tác dụng kích thích lên một số cơ quan này nhưng lại ức chế ở một số cơ quan khác.

          - Dopamine: Được các tế bào thần kinh ở vùng chất xám bài tiết và được giải phóng ở vùng các nhân nền. nó có tác dụng ức chế

Dopamine và vòng tròn khen thưởng

          Các chất gây nghiện tác động chủ yếu trên khí sắc là những chất kích thần và các chất dạng thuốc phiện. Các chất kích thần (như amphetamine, cocaine) làm tăng tỉnh táo, làm giảm mệt mỏi và chống buồn ngủ. Ngược lại các chất dạng thuốc phiện (như thuốc phiện, morphine, heroin) có tác dụng làm buồn ngủ gây yên dịu. Mặc dù hai nhóm này có tác dụng đối lập nhưng các nhà nghiêng cứu hiện nay đã chỉ ra rằng chúng cùng có chung đặc tính làm tăng giải phóng dopamine trong não. Thực tế không chỉ có các chất kích thần và các dạng thuốc phiện gây tăng dopamine mà còn có các chất khác cũng như thuốc lá, rượu, ecstasy hoặc canabis và đều gây ra sự lệ thuộc ở người.

          Điểm quan trọng của phát hiện này là dopamine kích hoạt ở người một vòng gọi là “ Vòng tròn khen thưởng” . “ Vòng tròn khen thưởng” như một khí áp kế cho toàn bộ cấu trúc não, nó chỉ cho chúng ta biểu hiện của cơ thể và tâm thần vào mỗi thời điểm mà nó ghi nhận được. Khi lượng dopamine tăng trong cấu trúc não, bất cứ vì lý do gì, chúng ta cảm thấy hài lòng và chúng ta coi mọi thứ đều tốt, thuận lợi thậm chí ngay cả khi chúng ta đang bệnh cơ thể hay trầm cảm.

          Bởi chính lý do đó mà các tác nhân gây nghiện với tác động hóa học của chúng đã làm thay đổi ý thức của chúng ta đới với môi trường và đối với chính chúng ta. Việc sử dụng lặp lại các chất gây nghiện làm thay đổi lâu dài cách mà não của chúng ta nhận thức nguồn gốc của sự thoả mãn của chúng ta và làm rối loạn việc tìm kiếm sự hài lòng của chúng ta, dẫn tới ở một người có các hiện tượng lệ thuộc.

          Tóm lại, các chất dạng amphetamine, ecstasy, thuốc lá rượu các chất dạng thuốc phiện, các thuốc kích thần…tất cả các tác nhân làm tăng lượng dopamine trong não đều có thể gây ra trạng thái lệ thuộc (nghiện).

6.2. Nhóm các phân tử lớn:

          Các chất thuộc nhóm này có bản chất là các peptide nên còn được gọi là các peptide thần kinh. Chúng được tổng hợp theo cách khác và có tác dụng chậm, cơ chế tác dụng khác với loại trên.

          Các peptide thần kinh là một phần của những phân tử protein lớn do ribosom trong thân tế bào thần kinh tổng hợp. các phân tử protein này được vận chuyển ngay vào mạng lưới nội bài. Mạng này và bộ máy Golgi phân cắt chúng thành các mảnh nhỏ hơn, tạo nên các peptide não hay cá tiền chất của chúng. Sau đấy, bộ máy Golgi đưa các peptide này vào các bọc chứa và các bọc đó lại được đưa ra bào tương rồi được vận chuyển tới đầu sợi trục với tốc độ vài cm/ngày. Khác với các chất truyền đạt có phân tử nhỏ, các cúc tận cùng của mỗi loại tế bào thần kinh có thể giải phóng một hay nhiều peprid não. Khi có điện thế hoạt động lan tới thì các bọc nhỏ giải phóng các peptide não giống như hiện tượng xảy ra đối với các chất truyền đạt có phân tử nhỏ. Tuy nhiên, các bọc không được tái sử dụng

          Do sự tổng hợp các peptide não khó khăn hơn nên lượng peptide não thường được bài tiết ít hơn so với các chất dẫn truyền thần kinh có phân tử nhỏ. Bù lại thì có tác dụng của chúng lại mạnh hơn hàng ngàn lần so với loại kia. Một đặc điểm quan trọng khác là peptide não thường gây tác dụng kéo dài hơn như là đóng kênh Ca, gây thay đổi kéo dài bộ máy chuyển hóa của tế bào, hoạt hóa hoặc bất hoặc hóa kéo dài các gen đặc hiệu trong nhân tế bào thần kinh và tác động lâu dài đến lên các thụ thể (ức chế hoặc kích thích). Một số tác dụng này có thể kéo dài vài ngày, thậm chí vài tháng, vài năm. Chức năng của các peptide não mới được nghiên cứu gần đây và chưa được biết hết.

          Một số peptide não đã được biết đến là: Endorphine, Vasopressine, Ecephaline, chất P, Neurotensine, Gastrine, ACTH, v.v.

6.3. Chuyển hóa của các chất dẫntruyền thần kinh:

Sau khi đã được giải phóng thì chất dẫn truyền thần kinh sẽ hoặc bị phá hủy hoặc bị lấy đi khỏi synap theo một cách nào đó tránh việc kéo dài mãi tác dụng sau đấy.

- Các peptide não thì chủ yếu khếch tán ra các mô xung quanh rồi bị phá hủy trong vài phút cho đến vài giờ nhờ các emzym đặc hiệu hay không đặc hiệu.

- Các chất dẫn truyền thần kinh có phân tử nhỏ, có tác dụng nhanh thì bị khử hoạt trong vài phần nghìn giây theo ba cách tùy theo chất truyền dẫn thuộc loại nào:

- Khếch tán ra khỏi khe synap vào các dịch xung quanh

          - Bị men phá hủy ngay tại khe synap. Ví dụ: Acetycholine bị cholinesterase (gắn với khuôn proteoglycan là chất lấp đầy khoảng khe synap) phân hủy. Mỗi phần nghìn giây, một phân tử cholinesterase có thể phân hủy 10 phân tử acetycgolin. Sự khử hoạt đối với các chất dẫn truyền thần kinh khác cũng xảy ra tương tự.

          - Được vận chuyển tích cực trở lại vào cúc tận cùng và được tái sử dụng . hiện tượng này được gọi là tái thu hồi chất truyền đạt, thường xaye ra ở các cúc tận cùng của hệ thần kinh giao cảm với chất Noradrenaline.

 

* Tài liệu tham khảo:

1. Chẩn đoán và điều trị trạng thái lệ thuộc - BSCKII. Nguyễn Minh Tuấn - Nhà xuất bản Y học, năm 2011.

2. Sinh lý học tập 2 - Trường Đại học y Hà Nội, Bộ môn Sinh lý học - Nhà xuất bản Y học, năm 2001.

 
Thông báo
Video